发病机制
发病机制:
1.病变部位 原发性胰腺癌可发生于胰腺的任何部位,但发生在胰头部者最为多见。据大量病例统计,发生于胰头者较胰腺体尾部约多一倍,即胰头癌占60%~70%,胰体尾部癌占25%~30%;另有少数病例,癌弥散于整个腺体,而难于确定其部位。Bramhall等研究发现在手术治疗的胰腺癌中80%~90%的肿块位于胰头部。中国抗癌协会胰腺癌专业委员会最近资料显示胰头癌占70.1%,胰体尾部为20.8%,全胰癌占9.1%。
2.大体病理 肉眼观胰腺癌表现并不一致。胰腺癌时胰腺的大体形态取决于病程早晚及癌肿的大小。当癌肿不大时,瘤块深藏于胰腺内,不能从胰腺表面见之,只有在扪诊时有不规则结节的感觉。当癌肿增大后,则胰腺的外形发生改变,可在胰头部或体尾部有局限性肿块胀大。瘤块与其周围的胰腺组织分界不很清楚。在切面上胰腺癌肿多呈灰白或淡黄白不规则形态,亦可呈黄白色或灰白色。还可见有带棕色或棕红色的出血斑点或坏死灶。在有液化的癌瘤内可见有混浊的棕灰色黏液性液体,有的呈小囊腔样,胰腺本身常因伴有纤维组织增多,使其质地坚实,有的并有胰腺萎缩,在胰腺内可见有局限性脂肪坏死灶,这可能是由于癌肿使胰管梗阻,胰管破裂,胰液外溢,引起胰腺内局部脂肪坏死。胰腺癌的大小差别甚大,与病程长短有关。一般肿块直径常在5cm以上。位于胰头部的癌大多极为坚硬,癌组织与正常腺体组织无明显界限,有时这种硬性癌且可广泛浸润胰周组织,致胰腺黏结在一团癌肿组织中不能辨认;但有时癌组织也可位于胰腺的中心部分,外观与正常胰腺无异,仅胰头部特别坚硬。切面上亦可见纤维组织增生甚多而腺体组织明显减少,与慢性胰腺炎难以鉴别。
胰腺癌可来源于胰管、腺泡或胰岛。通常胰腺癌以源自胰管上皮者为多,约占总病例的85%,源自腺泡及胰岛者较少;前者主要发生在胰头部,而后者则常在胰体或尾部。
3.组织学改变 胰腺癌的显微镜下所见主要取决于腺癌组织分化程度,高分化者,形成较成熟的胰腺腺管状组织,其细胞主要为高立方体,大小相近,胞浆丰富,核亦相仿,多位于底部,呈极化分布。分化不良者可以形成各种形态甚至不形成腺管状结构,而成为实心的条索状,巢状、片状、团簇状弥漫浸润。细胞大小和形态不一,可呈球形、圆形,或多角形,边界不太清楚,核位置也不一,核大染色深,无核仁。胰腺癌的胰管样结构呈不规则排列,其上皮细胞呈复层排列,细胞核的位置不一(图1)。当胰管上皮增生而有乳头样突出时,可是乳头样结构,称乳头状胰腺癌。偶可见有杯状细胞化生,也可见鳞状细胞化生。电镜下,可见粘原颗粒(Mucinogen granules)但无酶原颗粒(zymogen granules),它们都来自较大的胰管上皮细胞。鳞状细胞变性明显时,称为腺样鳞状细胞癌(adenosquamous cell carcinoma),或腺棘皮癌(adenocanthoma)。镜检尚可见程度不等的灶性出血、坏死和脂肪变,称囊性腺癌。如伴有胰管梗阻,则可见胰腺腺泡萎缩,伴乳头样增生。
4.胰腺癌的病理分期 胰腺癌绝大多数(>80%)起源于导管上皮细胞,其中又以来自胰腺的一、二级大的胰管上皮细胞的腺癌占多数。少数可来自胰腺的小胰管上皮细胞。来自大、中、小胰管的胰腺癌,因其质地坚硬,统称为硬癌。起源于胰腺泡细胞的胰腺癌较少见,癌瘤质地柔软,成肉感型。
日本胰
腺病协会推荐标准T1~T4即T1肿瘤直径≤2.0cm,T2∶2.1~4.0cm;T3∶4.1~6.0cm;T4>6.0cm。N示淋巴结受累情况;N0为没有淋巴结受累;N1为胰腺周围淋巴结受累;N2有次级淋巴结受累;N3有近区域第三级淋巴结转移。S示胰腺包膜受累情况:S0指胰腺包膜未受侵犯,S1指疑有胰腺包膜浸润,S2指肯定有胰腺包膜受浸润,S3指胰腺周围器官受浸润。Rp示腹膜后受累情况:Rp0示无腹膜后受累,Rp1疑有腹膜后受累,Rp2肯定有腹膜后受累,Rp3示严重的腹膜后侵犯。V示胰周血管受累情况,主要指门静脉、肠系膜上静脉、脾静脉受累情况:V0指无血管受累,V1疑有血管受累,V2肯定有血管受累,V3血管严重受侵犯。日本胰腺癌协会将胰腺周围淋巴结分为18组,3站(图2,表2)。
(2)TNM分期:胰腺癌的病理分期有助于治疗方案的选择和预后评估。常用的都是TNM分期,下面分别介绍2002年国际抗癌协会(UICC)和日本胰
腺病协会(JPS)最新修订的分期标准。美国癌症联盟(AJCC)的分期标准与UICC标准大致相同UICC分期第六版(2002)(表3)。
①T分期:
Tx:原发肿瘤不能确定
To:无原发肿瘤证据
Tis:原位癌(包括Pan In Ⅲ)
T1:肿瘤局限于胰腺≤2cm
T2:肿瘤局限于胰腺>2cm
T3:肿瘤有胰外浸润,但未侵犯腹腔干和肠系膜上动脉
T4:肿瘤侵犯腹腔干和肠系膜上动脉(不能切除原发灶)
②N分期:
Nx:局部淋巴结转移不能确定
No:无局部淋巴结转移
N1:有局部淋巴结转移
③M分期:
Mx:远处转移不能确定
Mo:无远处转移
M1:远处转移
(3)JPS分期:第五版(2002)(表4)。
①T分期:
Tis:原位癌
T1:肿瘤局限于胰腺≤2cm
T2:肿瘤局限于胰腺>2cm
T3:肿瘤侵犯胆道、十二指肠或其他胰周组织
T4:肿瘤侵犯下列任意一项——毗邻大血管(如门静脉、动脉)、远离胰腺的神经丛或其他器官。
②N分期:
No:无淋巴结转移
N1:第一站淋巴结转移
N2:第二站淋巴结转移
N3:第三站淋巴结转移
③M分期:
Mo:无远处转移
M1:有远处转移
5.胰腺癌的转移 胰腺癌由于其生长较快,胰腺位于腹膜后,周围有重要器官,加之胰腺血管、淋巴管较为丰富,胰腺又无包膜,往往早期发生转移,或者在局部直接向胰周侵犯,或经淋巴管和(或)血管向远近器官组织转移,其中最常侵犯的部位有胆总管、十二指肠、肝、胃、横结肠及上腹部大血管。此外,胰腺癌还可沿神经鞘向外转移,而胰腺恰巧横卧于上腹部许多神经丛之前,以致癌肿往往较早期侵犯到这些神经组织,尤以后腹壁神经组织最易受累。正是由于胰腺癌极易在局部直接蔓延,或经淋巴、血管以及神经向外扩散转移,从而构成了其多样化的临床表现。故临床上对进展期或晚期患者,或因脏器、血管、神经浸润,或因有淋巴结转移,多无法根治性切除,即使可姑息性切除,术后短期内也多因复发而死亡。胰腺癌的转移主要通过以下几种方式:
(1)胰内扩散:胰腺癌早期即可穿破胰管壁,以浸润性
导管癌的方式向周围胰组织浸润转移。显微镜下,癌组织浸润多局限于距肉眼判定肿瘤边缘的2.0~2.5cm以内,很少超过3.0cm,因解剖学上的关系,约70%的胰头癌已侵及钩突。
(2)胰周组织、器官浸润:胰腺癌可向周围组织浸润蔓延,胆总管下端之被压迫浸润即是一种表现。此外,十二指肠、胃、横结肠、脾脏等也可被累,但不一定穿透胃肠道引起黏膜溃疡。胰体尾癌一旦侵及后腹膜,可以发生广泛的腹膜移植。据中华医学会胰腺外科学组对62l例胰头癌的统计,胰周组织、器官受侵的频率依次为:胰后方50.9%,肠系膜上静脉39.8%,门静脉29.3%,肠系膜上动脉23.8%,十二指肠21.1%,胆管15.3%,横结肠8.9%,胃8.7%,脾静脉5.6%。
(3)淋巴转移:淋巴转移是胰腺癌早期最主要的转移途径。胰头癌的淋巴结转移率达65%~72%,多发生在幽门下、胰头后、胰头前、肠系膜上静脉旁、肝动脉旁、肝十二指肠韧带淋巴结。淋巴结转移率与肿瘤大小及胰周浸润程度无直接的关系,约30%的小胰腺癌已发生淋巴结转移,少数可发生第2站淋巴结转移。Nagai等研究了8例早期胰腺癌的尸体标本发现4例T1期中2例已有淋巴结转移,4例T2期均已有淋巴结转移。胰头癌各组淋巴结转移率依次为:No.13a、13b为30%~48%,No.17a、17b为20%~30%,No.12为20%~30%,No.8、14a、14b、14c、16为10%~20%。胰体尾癌主要转移到胰脾淋巴结群,也可广泛侵及胃、肝、腹腔、肠系膜、主动脉旁,甚至纵隔及支气管旁淋巴结,但锁骨上淋巴结不常累及。
(4)神经转移:在进展期或晚期胰腺癌常伴有胰腺后方胰外神经丛的神经浸润,沿神经丛扩散是胰腺癌特有的转移方式,癌细胞可直接破坏神经束膜,或经进入神经束膜的脉管周围侵入神经束膜间隙,并沿此间隙扩散;或再经束膜薄弱处侵至神经束膜外,形成新的转移灶。胰头癌的神经转移多发生于胰头前、后、腹腔干、肝总动脉、脾动脉及肠系膜上动脉周围,构成了腹膜后浸润的主要方式,亦成为腹膜后肿瘤组织残留的主要原因。腹膜后神经周围的淋巴管被浸润而引致持续性背痛,临床上有一定的重要性。神经丛转移与胰后方组织浸润及动脉浸润程度平行,且与肿瘤大小密切相关。据统计,T1肿瘤见不到胰外神经丛浸润,而T3肿瘤胰外神经丛浸润率达70%。
(5)血运转移与种植转移:为大多数晚期胰头癌主要的转移模式,而胰腺体、尾癌早期即可有脾血管侵蚀,血运转移最常见的是通过门静脉转移到肝,自肝又经静脉到肺,然后再到肾上腺、肾、脾及骨髓等组织。尸检时约2/3的病例有肝转移,尤以胰体及尾部癌易有广泛转移。胰腺癌也常播散于腹腔大、小网膜为种植转移。
6.胰腺癌晚期 胰腺癌至晚期虽已有胰腺组织广泛破坏,但并发
糖尿病的甚为罕见,因胰岛细胞可以在很长的时间内保持完好,甚至可较正常地增生。偶尔,来源于胰腺腺泡的癌可以分泌大量脂肪酶,后者可致皮下或骨髓内的脂肪组织发生广泛坏死。有时胰腺癌还可伴有体内广泛的
血栓性静脉炎。
恶性肿瘤发生是多因素参与并经历了多个阶段的复杂病理过程,近年来分子生物学技术发展深化了对恶性肿瘤发生及演变分子机制的认识,促使人们从分子水平去探求胰腺癌发生的本质,并逐步形成了肿瘤分子病理学科。现有研究发现胰腺癌发生涉及原癌基因激活与抑癌基因失活,其中原癌基因K-ras激活在胰腺癌中高达90%,认为是导致胰腺癌发生独立的分子事件,其他基因如抑癌基因P53、P16、PTEN、BRCA2等在胰腺癌组织中均有不同程度失活。
临床表现
临床表现:胰腺癌无特异的初期症状,没有十分特异的体征。临床表现取决于癌瘤的部位、病程早晚、有无转移以及邻近器官累及的情况。其临床特点是整个病程短、病情发展快和迅速恶化。最多见的是上腹部饱胀不适、疼痛,若是40岁以上中年人主诉有上腹部症状除考虑肝胆、胃肠疾病外,应想到胰腺癌的可能性。虽然有自觉痛,但压痛并不是所有病人都有,如果有压痛则和自觉痛的部位是一致的。
1.
腹痛 疼痛是胰腺癌的主要症状,而且不管癌瘤位于胰腺头部或体尾部均有。60%~80%的病人表现为上腹部疼痛,而这些表现出疼痛的病人有85%已不能手术切除或已是进展期。疼痛一般和饮食无关,起初多数较轻,呈持续性疼痛逐渐加重,由于癌瘤的部位和引起疼痛机制不一,
腹痛可呈多样表现。其程度由饱胀不适、钝痛乃至剧痛。有放射痛,胰头癌多向右侧,而体尾癌则大部向左侧放射。腰背部疼痛则预示着较晚期和预后差。胰腺癌者可因癌肿使胰腺增大,压迫胰管,使胰管梗阻、扩张、扭曲及压力增高,引起上腹部持续性或间歇性胀痛。有时还同时合并胰腺炎,引起内脏神经痛。神经冲动经内脏神经传入左右T6~T11交感神经节再上传,故病变早期常呈中上腹部范围较广泛但不易定位而性质较模糊的饱胀不适、隐痛或钝痛等,并常在进食后1~2h加重,因而惧食来减少因进食而加重的疼痛。较少见者为阵发性剧烈的上
腹痛,并进行性加重,甚至难以忍受,此多见于早期胰头癌伴有胰胆管阻塞者,由于饮酒或进食油腻食物诱发胆汁和胰液排泌增加,从而使胆道、胰管内压力骤升所致。胰腺血管及神经十分丰富,又与腹膜后神经丛相邻,故当病变扩展、转移影响腹膜时,胰头癌可引起右上
腹痛,胰体尾部癌则偏左,有时亦可涉及全腹。腰背痛常见,进展期病变腰背痛更加剧烈,或限于双季肋部束带状,提示癌肿沿神经鞘向腹膜后神经丛转移所致。典型胰腺癌的
腹痛常在仰卧时加重,特别在夜间尤为明显,迫使患者坐起或向前弯腰、屈膝以求减轻疼痛,有时常使患者夜间辗转不眠,可能是由于癌变浸润压迫腹腔神经丛所致。
除中腹或左上腹、右上腹部疼痛外,少数病例主诉为左、右下腹、脐周或全
腹痛,甚至有睾丸痛,易与其他疾病相混淆。当癌瘤累及内脏包膜、腹膜或腹膜后组织时,在相应部位可有压痛。
2.
黄疸 黄疸是胰腺癌,特别是胰头癌的重要症状。
黄疸属于梗阻性,伴有小便深黄及陶土样大便,是由于胆总管下端受侵犯或被压所致。
黄疸为进行性,虽可以有轻微波动,但不可能完全消退。
黄疸的暂时减轻,在早期与壶腹周围的炎症消退有关,晚期则由于侵入胆总管下端的肿瘤溃烂腐脱之故,壶腹肿瘤所产生的
黄疸比较容易出现波动。胰体尾癌在波及胰头时才出现
黄疸。有些胰腺癌病人晚期出现
黄疸是由于肝转移所致。约1/4的病人合并顽固性的皮肤瘙痒,往往为进行性。虽然目前认为梗阻性
黄疸时瘙痒的发生可能和皮肤胆酸的积存有关,但少数无
黄疸或轻度
黄疸的病人也可以有皮肤瘙痒的症状。
近半数的患者可触及肿大的胆囊,这可能与胆道下段梗阻有关。临床上有梗阻性
黄疸伴有胆囊肿大而无压痛者称为Courvoisier征,对胰头癌具有诊断意义,但阳性率不高。如原有慢性胆囊炎症,则胆囊可不肿大,剖腹手术及腹腔镜检查常可见胆囊已有肿大,但无临床体征。故未扪及无痛性肿大胆囊决不能排除胰头癌。约50%患者因胆汁淤积、癌变转移而有
肝大。
过去诊断胰腺癌常以无痛性
黄疸为胰腺癌的首发或必发症状,以出现
黄疸作为诊断胰腺癌的重要依据,因此也常常失去早期诊断和手术的机会。但无痛性
黄疸仍然是胰腺癌最常见的症状,有此症状的病人,约50%有实行根治手术的机会。
黄疸出现的早晚和癌瘤的位置关系密切,胰头癌常常出现
黄疸。
黄疸可有波动,表现为完全性或不完全性梗阻性
黄疸。体尾部或远离胆胰管的癌瘤,由于淋巴结转移压迫肝外胆管或因胆管附近的粘连、屈曲等也可造成
黄疸。
3.消化道症状 最多见的为食欲不振,其次有恶心、呕吐,可有
腹泻或
便秘甚至黑便,
腹泻常常为脂肪泻。食欲不振和胆总管下端及胰腺导管被肿瘤阻塞,胆汁和胰液不能进入十二指肠有关。胰腺的梗阻性慢性胰腺炎导致胰腺外分泌功能不良,也必然会影响食欲。少数病人出现梗阻性呕吐,是因为肿瘤侵入或压迫十二指肠和胃所致。由于经常进食不足,约10%病人有严重
便秘。此外有15%左右的病人,由于胰腺外分泌功能不良而致
腹泻;脂肪泻为晚期的表现,是胰腺外分泌功能不良时特有的症状,但较罕见。胰腺癌也可发生
上消化道出血,表现为呕血、黑便或仅大便潜血试验阳性,发生率约10%。发生消化道出血的原因为邻近的空腔脏器如十二指肠或胃受侵犯破溃,壶腹癌本身腐脱更易发生出血。脾静脉或门静脉因肿瘤侵犯而栓塞,继发门静脉高压症,导致食管胃底静脉曲张破裂大出血也偶见。
4.消瘦、乏力 胰腺癌和其他癌瘤不同,常在初期即有消瘦、乏力。这种症状与癌瘤部位无关。在消化道肿瘤中,胰腺癌造成的体重减轻最为突出,发病后短期内即出现明显消瘦,体重减轻可达30斤以上,伴有衰弱乏力等症状。一些病人在其他症状还没有出现以前,首先表现为进行性消瘦。体重下降的原因是由于食欲不振,进食减少,或虽有食欲,但因进食后上腹部不适或诱发
腹痛而不愿进食。此外,胰腺外分泌功能不良或胰液经胰腺导管流出受阻,影响消化及吸收功能,也有一定的关系。
5.腹块 胰腺深在于后腹部难摸到,腹块系癌肿本身发展的结果,位于病变所在处,如已摸到肿块,已多属进行期或晚期。慢性胰腺炎也可摸到肿块,与胰腺癌不易鉴别。胰腺癌可造成肝内外胆管和胆囊扩张以及肝脏的胆汁淤积性肿大,所以可摸到肿大的肝脏和胆囊。癌肿形态不规则,大小不一,质坚固定,可有明显压痛。因胰头部病变常在肿块出现前就有其他明显的症状,故本病引起的腹块相对地多见于胰体尾部癌。当癌变压迫腹主动脉或脾动脉时,可在脐周或左上腹听到吹风样血管杂音。有时
腹部肿块为肿大的肝脏和胆囊,还有胰腺癌并发胰腺囊肿。
6.症状性
糖尿病 少数病人起病的最初表现为
糖尿病的症状,即在胰腺癌的主要症状如
腹痛、
黄疸等出现以前,先患
糖尿病,以至伴随的消瘦和体重下降被误为是
糖尿病的表现,而不去考虑胰腺癌;也可表现为长期患
糖尿病的病人近来病情加重,或原来长期能控制病情的治疗措施变为无效,说明有可能在原有
糖尿病的基础上又发生了胰腺癌。因此,若
糖尿病患者出现持续性
腹痛,或老年人突然出现
糖尿病,或原有
糖尿病而近期突然病情加重时,应警惕发生胰腺癌的可能。
8.精神症状 部分胰腺癌患者可表现焦虑、急躁、抑郁、个性改变等精神症状。其发生机制尚不明确,可能由于胰腺癌患者多有顽固性
腹痛、不能安睡以及不能进食等症状,容易对精神和情绪产生影响。
9.其他 此外,患者常诉发热、明显乏力。可有高热甚至有寒战等类似胆管炎的症状,故易与
胆石症、胆管炎相混淆。当然有胆道梗阻合并感染时,亦可有寒战、高热。部分患者尚可有小关节红、肿、痛、热、关节周围皮下脂肪坏死及原因不明的睾丸痛等。锁骨上、腋下或腹股沟淋巴结也可因胰腺癌转移而肿大发硬。
腹水一般出现在胰腺癌的晚期,多为癌的腹膜浸润、扩散所致。
腹水的性状可能为血性或浆液性,晚期恶病质的低蛋白血症也可引起
腹水。但有一点需要注意,就是胰腺癌并发胰腺囊肿破裂形成胰性
腹水,特点是放水后又迅速回升,
腹水的淀粉酶升高,蛋白含量也高。此时
腹水并不意味着胰腺癌的晚期,因此不要放弃手术治疗的机会。
其他辅助检查
其他辅助检查:
1.CT检查 CT诊断胰腺癌的准确性很高,是目前最常用的检查方法,自应用于临床以来一直是胰腺癌诊断的主要手段。由于胰腺癌的血液供应相对较少,属少血供肿瘤,因此,在注射造影剂后30s的动脉期肿瘤的强化程度低于正常胰腺,使低密度的肿块与明显强化的胰腺对比更为清楚。胰腺癌的CT直接征象多为低密度肿块,伴或不伴胰腺轮廓的改变。这个直接征象显示的关键是要使富有血管的正常胰腺组织与少血供的病变之间形成明显的差异。少数病灶可为等密度影,等密度病灶只能靠间接征象发现。间接征象是指胰腺癌继发的胰胆管的扩张,胰体邻近血管、脏器的侵犯和远处脏器的转移性病灶等。
随着螺旋CT技术的出现和进展,扫描分辨力进一步提高,图像更真实清晰。国内外文献显示,单层螺旋CT对胰腺癌的检出率为80%~91%。近年来出现的多层螺旋CT将其进一步提高至96%。武汉协和医院的资料显示螺旋CT对进展期胰腺癌诊断的敏感性为95.3%,特异性为92.1%。通过螺旋CT动脉期和静脉期双期增强扫描可提高小胰腺癌(≤2cm)的检出率。
结合增强扫描螺旋CT不仅可以基本满足对胰腺肿瘤的定位、定性诊断,而且能对病变范围、胰外侵犯、血管浸润、淋巴和远处转移等做出较为准确的判断。国外有文献报道螺旋CT动态扫描对肿瘤的胰周侵犯评价的准确度为72%~88%,对门脉受累评价的准确度为76%~84%,对胰周动脉受累评价的准确度为81%~84%。近年来,上海瑞金医院采用多层螺旋CT血管造影技术判断胰腺癌对血管的侵及,其准确度可达95%。
由于能清晰显示上述病变,螺旋CT在胰腺癌术前分期和手术切除性评估方面显示出独特的优势。Zeman等报道,螺旋CT的T、N、M分期的准确度分别为77%、58%、79%。Diehl等(1998)报道整体上螺旋CT分期的精确性达9l%。CT分期不准的主要原因在淋巴结转移方面判断不准确。Lentsehig等(1996)报道应用螺旋CT评价肿瘤可切除性,敏感性为94%,特异性为80%。有报道称多层螺旋CT对肿瘤可切除性评估的准确率达93%。主要是有无腹膜转移和肝脏小转移难以确定。南京医科大学第一附属医院采用螺旋CT术前判断为可切除的胰腺癌20例,手术符合率为75%(15/20),术前判断为不可切除的胰腺癌48例,手术符合率为95.8%(46/48)。武汉协和医院的资料显示通过术前CT评估有手术指征的病例占68.5%,肿瘤可切除性预测准确率达81.7%,不可切除性预测准确率达87.5%。
由于CT扫描获得的信号为断层图像,其立体直观性较差,在判断病变程度如血管浸润部位、范围、长度等需要一定的阅片经验。近年来超薄层CT、电子束CT(EBCT)和三维图像重建技术问世,可以对器官构型和血管成像重建,清晰显示肿瘤血管浸润情况,从而提高了诊断的精确性和可切除判断的准确性。
2.MRI 除了常规序列图像外,还可进行磁共振血管成像(magnetic resonance angiography,MRA)和磁共振胆胰管成像(magnetic resonance cholangiopancreatigraphy,MRCP)。通过MRCP可获得胰胆管图像,显示胰胆管结构有无病变并且为无创性。而MRA则可以清楚地显示胰腺周围血管的情况。不过,总体来讲,MRI诊断胰腺癌不比CT优越。单凭T1WI和T2WI上肿瘤信号的变化来判断胰腺癌缺乏敏感性和特异性。在SE序列T1W+FS上,胰腺癌表现为低信号,而正常胰腺组织由于含有丰富的水样蛋白仍然呈高信号,两者信号差异增大,有利于发现病灶。因此,较之常规SE序列T1WI、T1WI+FS发现胰腺癌的敏感性明显提高。TSE序列T2WI+FS上,胰腺癌呈明显的高信号区,而正常胰腺组织呈明显的低信号改变,二者反差明显,与之序列T2WI相比较,T2WI+FS对胰腺癌的检测率也是明显提高。
磁共振胆胰管显影(MRCP)和血管显示技术(MRA)可较为清晰地显示胆胰管扩张及血管尤其是门静脉系统受累程度。ERCP是诊断胰腺癌的主要手段之一,MRCP的基础是胆道和胰管内的水成像同时抑制其周围结构的信号,可以显示各种病变状态时的胰胆管改变。与ERCP相比,MRCP最显著的优点是可以从不同的角度显示整个胰管系统。MRCP肝外胆管显示率100%,肝内胆管分支90%,胆囊90%~100%,胆囊管75%~50%,主胰管100%,Santorini管93%,胰管分支75%~90%。在胰腺疾病的诊断中,MRCP诊断胰腺癌的敏感性为84%,特异性为97%,ERCP的敏感性为70%,特异性为94%。
MRCP同时结合MRI,可以对肿瘤进行分期及可切除性评估。MRA可获得类似血管造影的三维动、静脉像,分辨肿瘤与血管的关系和浸润形式,较CT和EBCT更为直观、清晰和完整,从而成为评价肿瘤与血管关系的首选方法。国外一组前瞻性研究资料表明,同时采用MRI、MRCP及MRA检查,在66例怀疑胰腺肿瘤病人的检测中其良恶性肿瘤鉴别的符合率可达91%,在经病理证实的44例胰腺恶性肿瘤中,MRI确诊42例,其诊断敏感性为95%(42/44)。对判断肿瘤为局限性生长和对周围血管有侵及的准确性分别为89%和94%。武汉协和医院通过对94例采用MRI/MRCP/MRA检查患者的结果分析比较,发现联合检查对判断肿瘤与血管的关系及浸润程度、范围方面的准确性和特异性较高,MRA对了解血管转移、肿瘤周围血管海绵样变以及评价肿瘤的可切除性优于普通CT。
3.超声 常广泛应用于胰腺肿瘤的普查和筛选,可以发现胰腺的占位性病变及浸润性生长、胰腺组织萎缩伴有胰管和胆管的扩张、肝脏的转移病灶等,但其准确性、直观性尤其分期评估价值有限,肿瘤直径大于3cm的正确率较高,小于2cm的正确率仅为20%~40%,而对巨大实质性占位性病变则难与腹膜后其他肿瘤相鉴别。其对胰腺肿瘤的检出率和定性诊断的正确率远不如CT和MRI;对肿瘤不可切除性预测准确性较高,但对肿瘤可切除性的预测值仅为36%。但BUS无创、简便且费用低廉,可作为一种胰腺癌初筛的手段,与肿瘤标志物联合应用可弥补各自单纯检验的不足。
彩色多普勒血流影像(CDFI)技术可显示目标血管内血流改变情况,对评价胰腺肿瘤血管受累有一定价值,但其准确性不如CT和MRA,这与技术人员的经验有直接关系。按照CDFI评分,1~2分者常无肿瘤血管转移,肿瘤切除率高,癌旁组织及血管病检多为阴性,3~4分者应视为血管浸润转移,预测准确性达90%以上。
内镜超声(EUS)探头可以比较容易接近被检组织,将超声探头送入胃和十二指肠内,运用水平接触法或脱气水充盈法探查胰腺。在探头与胰腺之间仅隔有胃或十二指肠壁,从而避免了腹壁脂肪组织及胃肠腔内气体的干扰,从而具有较高的分辨力,能够检出小于2cm的小胰癌和包括胰腺原位癌在内的早期胰癌。对于平均直径为1.5cm的肿瘤其检测的敏感性和特异性可达95%和93%。EUS对胰腺癌病灶(T)及淋巴结转移(N)的分期评估优于CT及其他影像学方法。Rosch报道,EUS显示门静脉受侵犯的敏感度和特异度均大于90%,而常规B超和CT的敏感度为9%、36%,特异度为72%、85%。Tio等的前瞻性研究表明,其对胰周淋巴转移的准确度为72%,而CT为30%,常规B超仅为12%。第二军医大学附属长海医院研究显示,EUS对胰腺癌的诊断敏感性为90%,特异性为70%,均高于US、CT和ERCP;EUS对胰腺癌TNM各期(T1~T4)的评价能力均高于US、CT和ERCP,分别达T1和T2=50%,T3=62%,T4=90%,总计达75%,对N因素的敏感性为46%,特异性为85%,也高于其他影像检查。协和医大肿瘤医院报道,EUS评估胰腺癌可切除性的准确度为80%,评估不可切除准确度为96.4%,诊断胰腺癌准确率为97.4%,CT为94.6%,MRI为89.5%,B超为73.7%。但它对动脉侵犯的判断不如静脉敏感,尤其是对脾动脉(SA)、SMA侵犯的诊断不如DSA,因此,必要时应加选DSA或MRA,以减少漏诊。而且,EUS对胰腺上皮内癌的检出率较低,对于>40mm的胰腺病灶因超声波衰减,周围结构难以观察,诊断较为困难。EUS在脾门区有一个盲点,对肝转移也不能加以评估。
导管内超声是胰胆系检查中相对较新的技术,其采用更高的频率、更小的探头,可以获得比内镜超声更高的分辨力。导管内超声目前主要用于临床检测导管内乳头状黏液性肿瘤,判断其范围及是否有侵袭性等,其诊断的准确性相当高,可检出小至3.0mm的乳头状增生灶,其检出率可达100%。有对照研究表明胰管内超声(IDUS)对胰腺癌的诊断与手术后病理的符合率为100%,显著优于US、CT和ERCP。这一技术的主要缺点不能探测胰腺被膜的侵犯和黏膜表面的扩散,因为在早期胰腺癌侵犯的广度与胰腺炎症所引起的增厚无法鉴别。当胰腺癌伴主胰管狭窄闭塞时微探头亦不能插入,对小肿瘤IDUS检查优于EUS。
腹腔镜超声的联合应用可以更精确判断胰腺癌的分期,它能发现肝脏实质内细小的转移灶,并可观察肿瘤周围血管有无侵犯和转移增大的淋巴结,尤其适应于可切除胰腺癌术前的进一步判断。血管内超声可精确发现PV肿瘤侵犯的部位和长度,但它需在术中进行。
4.其他影像学技术 内镜下逆行胰胆管造影(ERCP)对胰腺癌诊断的正确率为80%~90%。因为胰腺癌来源于导管,ERCP往往可发现胰管狭窄、梗阻或充盈缺损。但其对诊断早期胰腺癌帮助有限,且不能观察和判断肿瘤浸润范围和胰管以外的病变情况。
选择性动脉造影:经腹腔动脉进行肝动脉、脾动脉和肠系膜上动脉血管造影可显示胰腺肿块之充盈缺损区和血管移位、侵蚀、狭窄等情况,对确定血管有无受累和判断手术的可切除性具有较大价值,可作为胰腺癌的补充诊断方法及用于晚期患者的介入治疗。选择性动脉造影对胰腺癌的诊断意义不大,因为胰腺癌往往是少血运的,其价值主要在于判断胰腺癌与周围血管的关系,能观察到PV及其主要属支是否受侵犯,是否有癌栓形成,肝总动脉(CHA)、SMA是否受侵犯,从而估计可切除性。但此项检查属有创操作,有逐渐被MRA等取代的趋势。
正电子发射断层扫描(PET)又称功能性成像,近年来已逐渐在国内大医院开展。目前应用较广泛的是18F-FDG PET显像。FDG PET主要是通过探测正电子放射性核素在体内分布情况,观察人体组织生理生化代谢等从而达到对胰腺癌的诊断和分期目的。与慢性胰腺炎相比,胰腺癌细胞表面有更多的葡萄糖转运体,胰腺癌的葡萄糖标准摄取值(SUV)明显高于慢性胰腺炎。有研究报道,FDG PET对胰腺癌诊断的敏感性和特异性分别为94%和88%。而另一项研究对73例怀疑胰腺癌的患者进行PET和CT检查,PET的敏感性和特异性分别为93%和93%,CT的敏感性和特异性分别为80%和74%,PET的准确率明显高于CT。全身FDG PET扫描作为一种检查方法,能够灵敏地显示转移性病灶的全身代谢图像,对胰腺癌转移灶,尤其是肝内转移病灶的显示具有重要价值。但由于PET价格昂贵及对肿瘤准确定位和肿瘤大小测定存在偏差,因此多用于CT难以鉴别肿瘤的良、恶性以及是否存在远位转移时。
X线钡餐造影观察有无胃肠受压,胰头癌时可见十二指肠曲扩大或十二指肠降段内侧呈反3字征,多已属晚期。核素显像与正电子X射计算机断层成像(positronemission tomography,PET)对胰腺癌有一定的诊断价值。
治疗
治疗:迄今胰腺癌这一难治性肿瘤依然困扰着肿瘤学家和外科学家,围绕这一疾病,有关医学的各个学科均在寻找新的治疗手段,但目前根本的治疗原则仍然是以外科手术治疗为主结合放化疗等综合治疗。
1.胰腺癌的外科治疗 手术是惟一可能根治的方法。手术方式包括胰头十二指肠切除术、扩大胰头十二指肠切除术、保留幽门的胰十二指肠切除术、全胰腺切除术等。但因胰腺癌的早期诊断困难,手术切除率低,术后五年生存率也低。
对梗阻性黄疸又不能切除的胰腺癌,可选择胆囊或胆管空肠吻合术,以减轻黄疸,提高患者的生存质量。也可在内镜下放置支架,缓解梗阻。
(1)手术前的准备:手术前良好或适当的心肺及肾脏功能是必需的。尽管病人手术前常有体重减轻,但其营养状态必须保证手术的安全。当
白蛋白小于3 g/dl或在手术前等候时间里,应进行肠内营养。当肿瘤发生在胰头或有胰管梗阻时,可适当补充
胰酶。梗阻性黄疸会使肝脏、肾脏及免疫功能受损。对于手术前是否进行胆管的支撑或引流还存在争论。有调查表明,手术前常规地行胆管支撑以减少黄疸并没有减少并发症和病死率,因此不推荐手术前的内镜或其他方式的减黄,只要在早期黄疸发生时能尽早手术治疗就及早手术,以争取早期治疗的机会。但是,为降低胆道压力和减少胆管炎发生的机会,以及为保证减少手术后并发症的发生,特别是肾衰竭,适当地应用内镜胆道支撑是必要的。这种支撑最好采用10F或更大一点的塑料支架,而扩张的金属支架对肿瘤不能切除病人的治疗是较好的,但对估计可手术的病人则不应采用,金属支架可引发严重的炎症反应并最终渗入到胆管壁内,造成手术的复杂。进展期肿瘤和较大体积的肿瘤不应作为根治手术的禁忌证。事实上,在美国主要的医学中心,多数Whipple手术所切除的瘤体均在3~5cm,我国的情况还未见完整的统计。病人的年龄因素则要结合病人具体情况和手术医师的技术及医护条件来综合考虑,并不是高龄就不能进行根治手术。
(2)手术治疗及其管理和监测:
①确定手术切除的适应证和时机:判断是否具备切除手术的适应证和时机,不仅是在手术前通过身体检查和影像学诊断,很多时候是在手术中做出最终决定,因此需要有一定的原则。通常有肝脏或腹膜后转移,或转移的淋巴结不在Whipple手术切除范围之内,如远处淋巴结转移等情况则不实施切除手术。探查开始时,应仔细检查腹腔及其内容物,对任何可疑的转移区域进行活检。在获得冰冻切片的诊断时,即已决定了手术切除的可能性。在没有远处转移的情况下,还要估计肿瘤是否侵犯主要大血管结构,如肠系膜上动脉和静脉、腹腔动脉和肝动脉,尤其是肠系膜上静脉的侵犯,常常使手术终止。
②胰头十二指肠切除术(Whipple手术):胰头十二指肠切除术是治疗胰腺癌的主要术式。第1例壶腹周围癌切除术是德国外科医生Kausch于1909年分两期进行的。1935年,Whipple用相似的方式进行了此手术,并在1942年改进为一期切除手术,切除后吻合顺序为胆、胰、胃与空肠吻合,即形成今天的胰头十二指肠切除术。1944年Child将空肠断端和胰腺断端吻合,然后行胆总管空肠端侧吻合及胃空肠端侧吻合,即胰、胆、胃与空肠吻合,称之为Child法。Child法和Whipple法是目前较常用的手术方式。目前国内外该手术的死亡率最低的为≤2%。胰头十二指肠切除术的主要过程如下:
A.常规探查:检查腹腔有无远处转移和癌瘤侵犯,初步判定能否切除。进展期胰头癌有时浸润横结肠系膜根部形成癌性挛缩(或称癌脐),多意味肠系膜上静脉被癌浸润,如无进行血管切除的准备与条件时,一般应放弃进一步探查,行姑息性手术。胰头部触摸时的硬化感,需与胰腺炎的钙化相鉴别。还需要注意肝十二指肠韧带的内容,包括胆总管内有无肿瘤和结石;触摸十二指肠时,注意降部内侧乳头有无肿物。离断胃结肠韧带,剪断横结肠系膜和胰头之间疏松组织,显露十二指肠降部和胰头部前面,此时可选用活检细针进行多点穿刺抽取组织标本送病理细胞学检查,要注意进针方向,尽量向胰腺前上方进针,以免损伤主胰管。至于切取局部活体组织做冰冻切片检查,应持慎重态度,因胰腺癌肿团块周围往往有慢性胰腺炎的改变,如取材不当易造成误诊或漏诊,如癌肿不能切除,尚有发生胰漏、出血和脓肿的危险。
B.分离探查:剪开十二指肠降部外侧腹膜,切开肝胃韧带及肝十二指肠韧带,延至十二指肠水平部乃至横结肠系膜根部,钝性分离胰腺后疏松组织,向左侧翻起十二指肠及胰头部,将十二指肠和胰头部从腹膜后充分地游离,检查癌瘤和腔静脉、肠系膜上动脉和静脉、腹腔动脉和肝动脉之间有无侵犯,尤其是门静脉的侵犯。应在胰腺后面无明显阻力分离出门静脉和肠系膜上静脉,此步是最终决定能否行根治手术的关键,但有时虽然已能完全分离,但切断胰腺后发现癌浸润部分门静脉,如右后侧壁,此时,常要准备行部分门静脉血管切除和人工血管吻合。
C.切除病变及周围组织:切除胆囊、切断肝总管或胆总管,如为胰头癌,则必须在肝总管下段离断胆管;切除远端胃,其范围取决于病人年龄及有无胃酸过多等,最多可达胃远端1/2,大网膜应按胃癌根治术要求处理;切断胰腺,其范围一般在腹腔动脉左缘,而壶腹癌或一些良性病变则可在胰腺颈部作为切除线。在切断胰腺时,先在胰腺边缘四点缝扎,预防胰腺横行血管的出血,应边切开胰腺,边剥离胰管并仔细保护,插入与原胰腺管管径相适宜的硅胶管,并用可吸收线在胰腺管缝合1~2针来固定硅胶管,注意结扎胰腺背面的一些静脉血管。在肠系膜左侧根部确认出Treitz韧带,触摸清楚肠系膜上动脉,结扎空肠动脉第一支和第二支,在Treitz韧带下10cm处切断空肠,近端关闭,远端备与胰腺做套入式吻合。最后处理胰腺钩突,主要注意此处有多条小静脉汇入到肠系膜上静脉,必须仔细逐一结扎后切断,以免损伤肠系膜上静脉,发生大出血。应将胰头钩突全部切除,同时廓清肠系膜上动静脉周围的淋巴结。
D.重建消化道:主要有以胰肠、胆肠和胃肠吻合顺序的Child法和以胆肠、胰肠及胃肠吻合的Whipple法。目前较流行的是Child法,其胰肠吻合采用胰腺与空肠端端嵌入吻合法,均行全层加浆肌层缝合。有时胰腺断面较空肠腔宽厚,为防止硬性套入造成肠壁血液循环障碍,影响吻合口愈合,须将胰腺上、下缘楔行切除或只做下缘楔行切除,以将胰腺楔行套入。常规方法行胆肠吻合,仍然需要放置T形管,其尺寸应大小适宜;不能太大,也不能太小。还有人用放置导尿管来起支撑作用。最后行胃空肠吻合,一般距胰肠吻合口下40~50cm,于结肠前胃断端与空肠吻合。如需肠内营养,还需肠造瘘,其营养管应送入吻合口下输出段空肠内,胃管也要深入到输入段。Whipple法是将空肠远侧断端闭合后拉至结肠后先行胆肠吻合。胰肠吻合则分两种:一种是胰管空肠端侧吻合,适用于胰管明显粗大扩张者;另一种是胰管空肠内移植法,此法需将胰腺管内插入一硅胶管与胰腺管固定。不管Child法还是Whipple法,为防止胰瘘的发生,主张均在主胰腺管内放置导管引流胰液。
③改良的胰十二指肠切除术:
A.保留幽门的胰头十二指肠切除术:由于标准的胰头十二指肠切除术常有体重丢失和营养障碍,许多外科医师寻求对其改良,保留幽门的胰头十二指肠切除术就是如此。该术式保留了胃贮存和消化功能,促进消化,预防倾倒综合征,有利于改善手术后的营养。虽然手术的程度减轻了,但并没有降低手术后的存活率,并适应于近来对手术后生存质量提高的要求,所以自20世纪70年代以来得到了一定的推广。然而人们最关注的是这一改良是否影响恶性肿瘤的根治程度和远期生存率。对于手术后病人的营养状态和根治程度与标准的胰十二指肠切除术相比较,虽然有不少的文献报道,但迄今仍然无令人信服的资料来对此问题做出结论。因为有一个关键问题是不能随机地选择病人来做这两种手术,常常是根据病人的具体情况决定术式。一般认为胰头周围的良性病变、壶腹癌、恶性程度较低的胰头部肿瘤、癌肿尚未浸润幽门及十二指肠等,可采用此术式。恶性病变需要切断胃右动脉以利于淋巴结廓清,可能对胃幽门及十二指肠球部的血供有影响,术后有部分病人发生胃排空延迟,故术中应加行胃造瘘,以减轻病人因手术后长时间留置鼻饲管带来的痛苦。
B.扩大的胰头十二指肠切除术:胰腺癌多为胰管上皮发生的腺癌,淋巴结转移是胰腺癌转移的重要途径。胰腺癌的转移和扩散除淋巴结转移和癌向周围组织浸润外,沿神经束扩散是胰腺癌转移的另一种方式,因此,所谓扩大的根治切除术除廓清淋巴结外,还应廓清腹腔动脉、肠系膜上动脉及腹主动脉旁的神经丛。肠系膜上周围神经丛完全切除可导致顽固性腹泻。此外还需切除胰腺周围的软组织,所以全部的手术包括切除门静脉、肝动脉和肠系膜上动脉在内的全部或大部胰腺及其周围软组织和淋巴结、肝门以下胆道、十二指肠、部分空肠、胃和整块横结肠系膜。由于扩大手术早期并发症发生率高,手术死亡率高,远期生存率不理想,故在欧美及我国并没有得到广泛应用,即使在多数学者主张此扩大手术的日本,仍有不少学者对此持有异议。
④术后并发症及其防治:
A.胰瘘:常是胰腺切除术后致命和最常见的并发症。多发生于术后5~7天。病人出现腹胀、腹痛、高热,腹腔引流液增加,如腹腔引流液淀粉酶升高,可确定为胰瘘。一般采用非手术疗法,因手术难以修复。不同的消化道重建方法对预防胰瘘的发生有重要意义。中国医科大学附属医院总结胰头十二指肠切除术118例,采用Whipple法的42例中10例发生胰瘘,其中6例死亡;而采用Child法75例中2例发生胰瘘,1例死亡。Child法胰瘘发生率明显低于Whipple法。目前国内较少采用Whipple法重建消化道。手术中注意胰肠吻合的严密,特别是主胰管内导管的放置及引流,腹腔引流要充分,最好采用潘式引流管,必要时加双腔引流管引流。早期持续应用抑制胰液分泌的药物,如
生长抑素及其衍生物。
B.腹腔出血:分原发性和继发性两种。原发性出血常在手术早期,多为鲜血自引流管流出,多由于术中止血不彻底或凝血功能障碍所致;应严密观察,立即输液和输血,应用止血药物,若病情不见好转,应立即开腹探查。继发性出血多发生于术后1~2周,多由于胰瘘胰液流入腹腔,消化腐蚀周围组织所致,应积极采取非手术治疗;如有活跃出血时,可考虑血管造影检查,但有时仍难以发现出血部位,手术止血常难以成功,应持慎重态度。原发性出血还可发生在胰腺或空肠的切缘,主要是手术中止血不彻底,造成手术后局部出血和形成血肿,血肿压迫更进一步使吻合口血运不好,造成吻合口瘘或胰瘘,所以局部出血常常和各种瘘相关联,需密切观察引流管情况,如有持续性出血,应立即再次手术。预防主要是手术中止血彻底,另外还可将生物蛋白胶涂于胰腺断端和吻合口周围,一方面止血,另一方面还可有适当的黏合作用。
C.胃肠道出血:术后早期出血可考虑胃黏膜下止血不彻底或凝血功能障碍。术后1周左右出血多认为是应激性溃疡出血,可按应激性溃疡出血处理,手术后早期常规应用抗酸药。
D.腹腔内感染:是一种严重并发症,多由胰瘘、胆瘘或腹腔渗血合并感染所致。可有腹痛高热,身体消耗,发生贫血、低蛋白血症等。加强全身支持治疗,应用高效广谱抗生素。
E.胆瘘:较少发生,一旦发生主要靠通畅引流,一般可以治愈,引流不畅及有腹膜刺激征者应手术探查。
2.胰腺癌的姑息治疗
(1)外科姑息手术的指征:对于胰腺癌姑息治疗是重要的。因为大约88%的病人由于肿瘤局部扩散和转移而不能实施根治性手术,当原发肿瘤不能切除时,外科医师必须决定采取何种姑息性措施来减轻胆道或十二指肠的梗阻。此外,还需要内外科配合以处理黄疸、疼痛、体重丢失、胰腺功能不足,甚至抑郁和衰竭等。还有就是内科放胆道支架或引流失败,或放入支架后重新梗阻甚至发生胆管炎等情况,亦需要外科处理。选择姑息减黄手术,不仅在手术前要做出判断,而且在开腹后应详细探查腹腔,探查的方法及顺序同胰头十二指肠切除术。通常如肿瘤侵犯肠系膜根部或门静脉即认为不适合做根治性切除,而行姑息手术,必要时还需细针穿刺细胞学或活体组织检查证实后方能实行。
(2)外科姑息手术的方法:对于不适合做根治性手术的病例,常常需要解除梗阻性黄疸,一般采用胆囊空肠吻合术,无条件者可做外瘘(胆囊造瘘或胆管外引流)减黄手术,多数病人能够短期内减轻症状,改善周身状态,一般生存时间约在半年左右。姑息减黄手术主要有以下几种:
①胆囊空肠襻式吻合术:胆囊空肠襻式吻合术是将胆囊与空肠吻合后,为预防胆道上行感染,在Treitz韧带下方15cm常规行空肠两侧间侧侧吻合(Braun吻合)。此种胆囊空肠吻合术具有容易显露、吻合方便、手术时间短、并发症少等优点,可作为首选术式。
②胆囊空肠Roux-en-Y吻合术:胆囊与空肠Roux-en-Y吻合术是距Treitz韧带下方15cm切断空肠,将远端空肠经结肠前或结肠后拉到胆囊附近。空肠与胆囊间的吻合方法为将空肠断端缝合闭锁,行胆囊空肠端侧吻合,亦可采用端端吻合。此法虽然操作稍复杂,但术后发生上行胆道感染的机会较少。
手术中如见胆囊不扩张时,说明胆汁不能进入胆囊,此时应选择空肠与肝总管或空肠与胆总管吻合术。如确实采取胆囊空肠吻合术时,应同时加胆囊管与肝总管或胆总管间的侧侧吻合,确保胆汁引流通畅。若合并胆道感染,胆囊炎症水肿严重,宜行胆囊造瘘术。
③胆总管空肠吻合术:胆囊空肠吻合虽然简单,但疗效不及胆总管空肠吻合术。一般胆囊空肠吻合术后平均生存时间为4.7~6.7个月,复发黄疸与胆管炎为1.5%~64.0%,平均为20%;而胆管空肠吻合术后平均生存时间为5.7~9.2个月,复发黄疸与胆管炎为7.3%~16.6%,平均8%。上述情况表明,胆管空肠吻合较胆囊空肠吻合效果要好一些。胆管(胆总管或肝总管)与空肠吻合可采用Roux-en-Y形侧侧或端侧吻合,如胆管有扩张(一般大于2cm)则最好选择端侧吻合。应常规放置胆道引流,起到胆道及吻合部位的减压作用。
④胃肠、胆肠双重吻合术:胰头癌常致十二指肠第二段梗阻,体部癌则易致第四段梗阻。胰腺癌合并梗阻性黄疸及十二指肠梗阻时,适合行胃肠、胆肠双重吻合术。手术前应进行内镜或胃肠X线检查,以明确有无梗阻情况。在病人有梗阻症状或体征,或内镜等所见有梗阻,或手术中见十二指肠有狭窄或受压时,方采用此双重吻合。一般不主张在无明显体征时进行预防性胃肠吻合。有时胰腺癌侵及腹膜后的胃肠运动神经,将导致胃肠蠕动麻痹,临床上表现的梗阻症状为功能性梗阻,若行胃肠吻合,不仅不必要,而且还是无效的。手术方法有在胆肠吻合的基础上再加胃空肠襻式或Roux-en-Y式吻合。还有的情况是在胆肠吻合后又行二期胃肠吻合,以解决病人的进食问题。
3.胰腺癌的综合治疗 胰腺癌由于恶性程度高,手术切除率低,预后不良。尽管手术仍然是首要的治疗方法,但由于胰腺癌常常发现较晚,而丧失根治的机会,因此需要对胰腺癌进行综合治疗。迄今同大多数肿瘤一样,还没有一种高效和可完全应用的综合治疗方案。现在的综合治疗仍然是以外科治疗为主,放疗、化疗为辅,并在探讨结合免疫和分子等生物治疗的新方法。
(1)放射治疗:胰腺癌是对放疗敏感性较低的肿瘤。由于胰腺位置深在,周围的胃肠、肝肾、脊髓等对放射线耐受性较低,不利于胰腺癌的放射治疗。但近年来,随着术中放疗及在CT精确定位下制订治疗计划和多野体外放疗的开展,放射治疗已成为胰腺癌治疗中的主要手段之一。术后和不能手术切除的晚期胰腺癌,单纯放疗对患者的生存期无显著影响。联合放、化疗则可有效地缓解症状,减轻疼痛,改善生存质量,并使生存期延长。术中放疗能够在直视情况下确定靶区,使照射部位更加精确,从而最大限度地保护周围正常组织,但需要特殊的设备,并且只能作单次照射。近年来,有主张在术前进行放、化疗,以控制肿瘤的转移。
①术中放疗:术中放疗用10~20 MeV高能电子线,在充分显露肿瘤组织,移开周围胃肠等正常组织,将限光筒准确地对准瘤床,术中一次大剂量15~25Gy,照射时间4~6min。术中放疗应包括腹主动脉、腹腔动脉旁及肠系膜上动脉在内的区域。根据国内外报道,术中放疗止痛效果为60%~98%,中位生存期为3~11个月。
②术后外部放疗:手术后2周开始外部放疗,10 MeV X线,腹前加腹两侧野等多中心照射,每次180~200cGy,每周3次,剂量4~6周40~60 Gy,可连续治疗,也可分段治疗。术中加术后放疗,可以减轻病人疼痛,使瘤体缩小。病人中位生存期为4~16个月。
③精确放疗:近年来,随着计算机技术和CT等影像技术的飞速发展,对肿瘤可进行精确的三维定位,由计算机控制的放射可准确照射到靶组织而对周围组织无明显损害。这一最先开始应用于脑外科的立体定向放射技术(SRS),也应用到了胰腺组织。在SRS技术中,首先发展出了三维适行放疗(3D-CRT),3D-CRT能够使高剂量区的剂量分布在三维方向上并与靶区的实际形状相一致。最新发展起来的是调强放疗(IPMT)。IPMT是通过改变靶区内的放射强度,使靶区内任何一点都能达到理想的剂量,实际上它是不均匀照射。步骤是:病人选择→病人固定→CT/M
RI扫描→靶区和敏感组织确定→逆向计算系统→资料库→治疗计划验证→照射剂量验证→治疗实施→总结随访。由于胰腺位于腹膜后,位置相对固定,所以适用于这种精确放疗。因为IPMT只对要照射的肿瘤组织起作用,而照射不到周围的胃肠等组织,所以极大地改善了原来放疗所造成的胃肠道炎症,其放疗后的不良反应也较传统放疗要小得多,而且还随时根据CT情况调整治疗计划。由于这仅是20世纪90年代末期开展的技术,所以还未见完整的有关病人生存率等临床分析报告,但目前应用已取得良好开端,并将是今后放疗的发展方向。其缺点是费用较一般放疗昂贵,设备要求高。但随着技术的进一步发展,会越来越普及。为取得这一治疗的良好效果,需有一定的前提支持。特别是有黄疸的病人,应先行内科或外科减黄治疗,并予以适当营养支持后,再进行此项疗法。
单纯的放疗依然还不能取得较好的结果,最好还需结合放射治疗后的化疗。欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)近来公布了一项随机调查显示,在一组经切除手术后总照射剂量为4000cGy下,给予氟尿嘧啶500mg/m2,3次/d,在放疗结束后再用2年,治疗组2年生存率是43%,对照组是18%。说明了放疗结合化疗有明显的疗效。
(2)化疗:对不能手术切除的胰腺癌,或者为预防术后复发,均可进行化学治疗。对胰腺癌的化学治疗是期望着能降低术后癌复发与转移的发生率。
①单药化疗常用的有:
A.氟尿嘧啶(5-FU):10~12mg/kg,静脉滴注,1次/d,连用3~5天后改为5~10mg/kg,总剂量8~12g为1个疗程。因氟尿嘧啶(5-FU)的半衰期(T1/2)短,认为使用较低剂量,并延长滴注时间可提高疗效,减少毒副反应。
B.丝裂霉素(MMC):4~6mg/次,静脉注射,1次/周。疗效与氟尿嘧啶(5-FU)相近。骨髓抑制是其主要副作用。
C.
链佐星(
链脲霉素):为亚硝脲类。每天15mg/kg,静脉注射,连续5天,每2~4周为1个疗程。有效率为11%。
E.
紫杉醇(paclitacel):是一种新型的抗微管剂,作用于M期和G
2期细胞。最近有试用于治疗胰腺癌。175mg/m
2,3h内静脉滴注完毕,每3周重复,共5个周期。为预防过敏反应,需在用药前12h和6h口服地塞米松10~20mg,以及30min前静脉滴注苯海拉明50mg。
泰素蒂(taxotere)为人工半合成品,效用较
紫杉醇约高2倍。
F.
吉西他滨(gemcitabine):为双氟脱氧胞苷,在细胞内活化后,通过抑制核苷酸还原酶和掺入D
NA链中阻止其继续延长引起细胞凋亡。主要作用于S期细胞。剂量为1000mg/m
2(体表面积),于30min内静脉滴注,1次/周,连续3周。每4周重复。初步结果显示可使症状改善,生存期延长,值得进一步研究。
②联合化疗:胰腺癌对化疗不敏感,单药治疗效果不佳。联合化疗可减少肿瘤的耐药性,提高疗效。但对延长生存期仍不理想。
A.FAM方案:氟尿嘧啶(5-Fu) 600mg/m
2,第2,5,6周各1次静脉注射;丝裂霉素(MMC)10mg/m
2,第1周静脉注射;
多柔比星(
ADM)20mg/m
2,第1,5周静脉注射各1次。
B.SMF方案:
STZ 1.0mg/m
2,第1,8,29,36天各1次,静脉注射;丝裂霉素(MMC)第1天静脉注射;氟尿嘧啶(5-Fu)600mg/m
2,第1,8,29,36天静脉滴注。8周后重复。
C.F
AD方案:
表柔比星(
EADM) 40mg/m
2,第1天静脉滴注;
顺铂(cisplatin,DDP)20 mg/m
2,第1~5天静脉滴注;氟尿嘧啶(5-Fu)500mg/m
2,第1~5天静脉滴注。
③介入化疗:动脉插管灌注化疗可大大提高肿瘤组织中的药物浓度,减轻全身用药的毒副反应。并可将导管长期留置于体内,与植入皮下的灌注泵连接,通过灌注泵反复给药,提高疗效。
(3)生物治疗:生物治疗包括了免疫与分子治疗。随着免疫与分子生物学研究的飞速发展,这将是最具有挑战性的研究,因为像胰腺癌这样的难治肿瘤,必须发展一些全新的方法来治疗。
①基因治疗:基因治疗方兴未艾,但多数仍然停留在临床前期,少有进入临床Ⅰ期或Ⅱ期试验。随着分子生物技术和基因工程等相关学科的飞速发展,基因治疗已成为肿瘤治疗中的一个重要研究领域。关于胰腺癌的基因治疗,目前尚处于实验阶段。基因治疗的靶目标有多种,较新的一种方法是靶向细胞循环的过程,如应用P
21WAF-1基因及腺病毒载体。P
21WAF-1蛋白是一种重要的细胞循环抑制因子,体外实验显示,用腺病毒载体构建的P
21WAF-1基因(r
AD-P
21)感染培养细胞,可使细胞增殖停留在G
0/G
1期,具有明显的生长抑制作用,这种作用还有剂量依赖作用。然而,这种病毒载体存在着进入细胞的转导率低和严重的宿主反应。限制性复制病毒,如G207可转变这种腺病毒或反转录病毒载体,使之成为只在特定细胞类型如癌细胞中复制。G207是疱疹病毒的突变型,这种特异的突变确保病毒在靶细胞中复制,从而发挥出特异基因治疗的作用。一方面,应用该载体携带像P
21这种细胞增殖抑制作用;另一方面可携带像Hs-tK这样的自杀基因。
另外一种基于胰腺癌表达基因的治疗方式就是利用RAS癌基因的特点。过去10年里,对RAS基因及其编码的蛋白有较充分的研究。RAS蛋白是GDP膜结合蛋白,它起到一个有丝分裂信号转导的分子开关的作用,RAS基因的突变可持续激活这一作用,而这种突变发生在大约90%的胰腺癌中,造成细胞的持续增殖。RAS蛋白需要一种在翻译后的一个15碳的法呢基(farnesyl)基团,以使它能与细胞膜结合,如果该基团被阻断,将使突变的RAS蛋白不能结合在细胞膜上并保持失活。法呢基转移酶抑制因子,可使法呢基这一有机基团失活,从而达到让RAS蛋白失活,各种法呢基转移酶抑制因子已经被人工合成,并在体内体外均有活性,已经被制成药物于1998年进入临床,可持续口服且有较小的毒性,胰腺癌是这种药物的首选目标,因为胰腺癌有很高的RAS基因的表达和突变。
主要包括下列几个方面:
A.野生型抑癌基因p53,p16,视网膜母细胞瘤(retinoblastona,Rb)基因等的转移:通过将上述抑癌基因转导入胰腺癌细胞内,诱导细胞凋亡,抑制癌细胞生长。
B.引入自杀基因:利用病毒或细菌所具有的某些药物代谢基因导入胰腺癌细胞,从而将一些化合物转化为具有细胞毒作用的代谢产物,以杀伤肿瘤细胞。如单纯疱疹病毒(HSV)TK基因编码的
腺苷激酶能将
腺苷类似物丙氧鸟苷(ganciclovir,GCV)磷酸化后存在细胞内进一步代谢为三磷酸化合物,通过抑制氟胞嘧啶聚合酶或竞争性掺入D
NA,使D
NA生成终止;大肠杆菌胞嘧啶脱氨酶(Ec-CD)基因,可将5-氟胞嘧啶转化为5-氟尿嘧啶,抑制K
NA与D
NA的合成。大肠杆菌硝基还原酶(Ec-witroreductase)基因可将硝基苯氮丙类化合物(CB1954)还原成具有细胞毒作用的G-羟氨延生物。
C.反义核酸技术:针对肿瘤细胞表达的癌基因序列,人工合成与之互补的D
NA或
RNA片段,转移入细胞内降低或休止其表达。反ak-ras可抑制胰腺癌细胞的增殖。
D.免疫基因转导:将阿白地介素(白细胞介素-2)、白细胞介素-12(IL-2、IL-12)、肿瘤增殖因子(TNF)等细胞因子基因转移,修饰肿瘤细胞,增强机体的抗肿瘤免疫反应。
由于肿瘤细胞的发生是由多种基因参与,复杂作用的结果,单纯导入某一种基因尚不足于取得满意的治疗效果。
②免疫治疗:应用免疫制剂,增强机体的免疫功能,是综合治疗的一部分。目前常用的非特异性免疫制剂有OK-432、胸腺素、干扰素、阿地白介素白(细胞介素-2)等。作为一种潜在的治疗系统可能会优于放疗和化疗,因为它能产生特异的抗肿瘤作用而不损害正常组织。抗肿瘤免疫可分为主动免疫和被动免疫,肿瘤疫苗就是一种免疫治疗的方式,产生主动免疫和免疫应答的放大,并不断增强免疫记忆。由于肿瘤的发生主要是免疫低下,抗肿瘤免疫的目的就是提高机体自身的免疫功能。
在肿瘤疫苗中,首先采用的是完全肿瘤细胞疫苗,即将完整的肿瘤细胞作为抗原,因为目前还不完全清楚胰腺癌细胞中到底哪一种蛋白可以被免疫系统识别,所以只能把完整细胞作为抗原来源。它有两种方式:一是对肿瘤细胞进行修饰来表达细胞因子,以吸引抗原提呈细胞(
APC)如巨噬细胞和树突状细胞等到达肿瘤细胞,这些
APC还有能力激活T辅助淋巴细胞和T杀伤淋巴细胞;第二种方式是对肿瘤细胞进行修饰使之表达共刺激因子,直接激活杀伤T淋巴细胞。这两种方式均已进行临床前期试验。但它们有一些限制和技术困难,一是在体外很难分离和扩增能够用于疫苗的自身肿瘤细胞;二是自身肿瘤疫苗只能针对每个病人个体而不能广泛用于患同一种癌的不同病人,因而代价也是非常昂贵,不能大规模生产,因此上述两种方式并没完全用于临床。为了克服这一缺陷,人们发展出异种疫苗(allogeneic vaccine),就是对肿瘤细胞进行修饰使之表达粒细胞集落刺激因子(GM-CSF)。由于GM-CSF能吸引并介导
APC来激活T杀伤和T辅助淋巴细胞,达到激活免疫系统的功能。
(4)其他疗法:温热疗法是根据肿瘤细胞在酸性环境中对热的敏感性较高,肿瘤内由于厌氧代谢,呈现酸性倾向。胰腺癌属于对放化疗敏感性低的低氧性肿瘤,但对热敏感性增高。近年来由于技术上的改进,使得温热疗法得到了应用。常用的温度是44℃。但还需对加温和测温方法加以改进。
4.对症支持治疗 胰腺癌晚期,因胰腺外分泌功能不全,出现脂肪泻者,可于餐中服用
胰酶制剂以帮助消化。对顽固性腹痛,给予镇痛药,包括阿片类镇痛剂;必要时用50%~75%乙醇行腹腔神经丛注射或交感神经切除术。放疗可使部分患者疼痛缓解。还应加强营养支持,改善营养状况。